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清华周兵教授研究组在美国科学院院刊发表论文

发布时间:2019-08-30 14:01编辑:国际学校浏览(168)

    清华大学同期发表2篇PNAS新文章

    清华王新泉研究组在美国科学院院刊发表论文

    清华周兵教授研究组在美国科学院院刊发表论文

    来源:生物通 2013-8-28 何嫱

    揭示白细胞介素33与受体相互作用的结构基础

    云顶国际官方网址,揭示铜离子在亨廷顿疾病发病过程中的作用及机制

      来自清华大学生命科学学院的两个研究小组分别在IL-33与受体结构分子学和亨廷顿病研究中取得突破性进展,两篇研究论文于8月26日共同发表在《美国科学院院刊》杂志上。

      清华新闻网8月29日电 8月26日,清华大学生命科学学院王新泉教授领导的研究组在《美国科学院院刊》上发表题为“Structural insights into the interaction of IL-33 with its receptors”的论文,报道了白细胞介素33与其受体相互作用的结构生物学研究成果。本文的第一作者为生命科学院博士生刘曦,王新泉与台湾成功大学王淑莺教授为本文的共同通讯作者。

      清华新闻网8月28日电 8月26日,清华大学生命学院教授周兵研究组在《美国科学院院刊》在线发表了题为《亨廷顿疾病是由于多聚谷氨酰胺与铜结合双重组合毒性所导致》的科研论文。论文报道了铜离子与亨廷顿蛋白的结合在亨廷顿蛋白的毒性中具有重要作用,并阐述了铜离子在亨廷顿疾病发病进程中的作用机制。论文的第一作者是清华大学生命科学学院博士生肖桂然,周兵教授为通讯作者。

      在第一篇题为“Structural insights into the interaction of IL-33 with its receptors”的论文中,研究人员解析了IL-33与其受体相互作用的结构机制。

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      清华大学生命科学学院的王新泉教授和台湾国立成功大学的王淑莺助理教授是这篇论文的共同通讯作者。王新泉教授的主要研究方向为细胞因子特异结合并激活其受体分子,以及病原体逃避宿主免疫攻击的结构机理。

      IL-33是细胞因子IL-1家族中的最新成员,显著增强Th2细胞免疫应答,在机体对抗感染以及哮喘等疾病的发生发展过程中起着重要的调控作用。IL-33的生物学功能由其靶细胞膜上的特异性受体ST2和共受体IL-1RAcP介导。通过解析IL-33成熟区域与受体ST2胞外结构域复合物的晶体结构,并结合SPR等生化实验方法,论文作者发现分子表面间的静电相互作用在ST2受体特异性识别IL-33中起关键作用。

    图为调控脑中铜离子含量对亨廷顿疾病果蝇模型的表型影响以及铜离子在亨廷顿疾病中的作用机制模型。

      IL-33是IL-1家族的一个重要成员,在宿主防御及疾病的先天和适应性免疫反应中发挥着多效活性。IL-33通过它的配体结合主要受体ST2和IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)来发送信号,这两种受体均为IL-1受体家族成员。

      团队还与王淑莺教授和美国劳伦斯伯克利国家实验室科学家共同合作,利用小角度X射线散射方法研究了ST2及IL-1RAcP受体在溶液状态下的构象变化以及与IL-33的相互作用。研究结果显示受体ST2不同Ig-like结构域间存在柔性,从而在溶液状态下具有多种构象;而共受体IL-1RAcP分子内柔性很小,在溶液状态下构象稳定;这些分子结构特性差异与ST2和IL-1RAcP在特异性配基识别和信号转导中的功能差异相一致。通过对IL-33/ST2/IL-RAcP三元复合物的SAXS研究,作者还发现IL-33信号转导复合物与IL-1β信号转导复合物组装方式相似,支持和扩展了该实验室在2010年Nature Immunology论文中所提出的IL-1家族中配基与受体相互作用的模型。

      该研究组利用果蝇为模型,发现在脑中调控铜离子代谢相关基因的表达水平能够显著影响亨廷顿疾病的进程。另一方面,调控膳食铜吸收的水平也能够影响亨廷顿疾病的进程。进一步研究表明,降低脑中铜离子的含量能够显著降低亨廷顿蛋白的毒性以及延缓疾病进程。最后,该研究组揭示,铜离子结合到亨廷顿蛋白上对于该蛋白的毒性发挥具有重要的作用,突变掉该蛋白上的铜离子结合位点能够显著降低该蛋白的毒性。这些结果表明HD承受了双重水平的毒性:铜通过直接结合exon1促进了蛋白质积聚,以及铜非依赖性的polyQ毒性。该研究成果为亨廷顿药物靶点的寻找和疾病治疗提供了重要线索。

      为了阐明IL-33与它的受体之间的相互作用,研究人员确定了分辨率为3.27 Å的IL-33与ST2胞外域构成复合物的晶体结构。采用结构诱变和结合分析,得到的结构分析结果确定了ST2特异性识别IL-33的分子机制。研究人员将之与IL-1家族中的其他配体-受体复合物进行结构比较,证实表面电荷互补至关重要地决定了IL-1主要受体的配体结合特异性。

      上海同步辐射光源和美国伯克利ALS同步辐射光源为晶体衍射和SAXS数据收集为论文提供了支持。

      亨廷顿疾病,又称大舞蹈症或者亨廷顿舞蹈症,是一种由于亨廷顿蛋白中多谷氨酰胺过度延长引起的神经退行性疾病,该疾病病因一直不明确,也缺少有效治疗手段。研究该疾病的致病机理对于药物靶点的发现和疾病的治疗具有十分重要的意义。

      结合晶体学和小角度X射线散射研究揭示,ST2在D3结构域和D1D2模块之间具有柔性铰链,而IL-1RacP在溶液中以一种游离状态显示刚性构象。ST2的分子灵活性提供了关于IL-1主要受体与配体结合时结构域层次构象变化的结构认识。IL-1RacP的刚性则解释了它为何不能直接配体的原因。小角度X射线散射分析溶液中IL-33–ST2–IL-1RacP复合物的结构,结果与IL-1β–IL-1RII–IL-1RacP和IL-1β–IL-1RI–IL-1RacP的晶体结构相似。

    供稿:生命学院 编辑:冰 冰

      该研究得到国家重点基础研究发展计划和国家自然科学基金的支持。

      这些研究结果阐明了IL-33结构与功能的关系,支持并扩展了IL-1家族中配体-受体组装和激活的普遍模型。

    供稿:生命学院 编辑:冰 冰

      在第二篇题为“Huntington disease arise from a combinatory toxicity of polyglutamine and copper binding”的论文中,研究人员证实亨廷顿病是由于铜结合与多聚谷氨酰胺(polyQ)双重组合毒性所导致。

      领导这一研究的是清华大学生命科学学院的周兵(Bing Zhou)教授。他的主要研究兴趣包括有青蒿素的作用机制,金属离子代谢和神经退行性疾病,酵母死亡的基因调控。

      亨廷顿病是由于huntingtin (Htt)蛋白N末端多聚谷氨酰胺(polyQ)扩增所引起的一种渐进性神经退化性疾病。多年来研究报告证实HD患者的纹状体有异常的金属累积,但直到现在也还未确立它的因果关系。如果金属确实参与了亨廷顿病,有必要探索它的潜在机制。

      在这篇文章中,研究人员通过将带有扩增polyQ的Htt exon1(Htt exon1-polyQ)导入到果蝇中,构建出了一种亨廷顿病果蝇模型。他们证实与铜代谢相关的基因表达发生改变,可显著调控HD的进展。干预饮食铜水平也能够改变果蝇的HD表型。铜减少可很大程度上降低寡聚化和聚集Htt的水平。令人惊讶的是,研究人员证实置换Htt的两个潜在铜结合残基Met8和His82,可完全解离铜增强Htt exon1-polyQ毒性的效应。

      这些结果表明HD承受了双重水平的毒性:铜通过直接结合exon1促进了蛋白质积聚,以及铜非依赖性的polyQ毒性。这两条平行的信号通路结合导致了Htt毒性,表明理想的HD治疗应该是将这些作用均考虑在内的一种组合策略。

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